00:00:00: Nundaraxomrazip ist ein oraler Rasson multiselektiver Paninhibitor.

00:00:07: Das Entscheidende ist, dass er den aktiven GTP-gebundenen Zustand sowohl der mutierten als auch der Wildtyp Rasboteine blockiert – daher Rass on!

00:00:29: dem wöchentlichen Podcast der pharmazeutischen Zeitung.

00:00:32: Mein Name ist Prof.

00:00:33: Manfred Schubert-Zillawetz, ich bin Sprecher des Hausaufwahmer in Healthcare, Professor für Pharmazeutische Chemie an der Goethe Universität und Mitglied der erweiterten Chefredaktion der pharmzeutischen Zeitung.

00:00:46: Wir erleben gerade eine Zäsur in der Onkologie die viele von uns vor kurzem noch für völlig unmöglich gehalten hätten.

00:00:54: Ka-Rass bzw.

00:00:56: Krass ist ein monomeres G-Protein, das eine ganz entscheidende Rolle bei der Proliferation von soliden Tumoren spielt unter anderem auch beim Pankreaskatzinum.

00:01:07: Es fungiert als zentrales Element einer Reihe von Signaltransduktionswegen welche an der Regulation von Wachstum und Differenzierung beteiligt sind.

00:01:17: Jahrzehntelang galt das K-Rasprotein wegen seiner kugeligen Struktur als antragable, also unangreifbar.

00:01:27: Nicht zugänglich für Inhibitoren!

00:01:29: Doch mit den jüngsten Daten zu Daraxonrassib scheint die Mauer zu bröckeln.

00:01:35: Bevor

00:01:36: es gleich losgeht

00:01:37: kommt Werbung.

00:01:38: Erleben Sie den wichtigsten Branchen-Treff des Jahres?

00:01:42: Vom fünfzehnten bis siebzehnte September, trifft sich die Apothekenbranche auf der Expo Farm in München.

00:01:50: Unter dem Motto, für die Zukunft unserer Apothecken erwarten Sie Innovationen von rund fünfhundert Ausstellern und Marken, praxisnahe Vorträge und zahlreiche Networking-Möglichkeiten!

00:02:02: Jetzt Tickets sichern – und die Zukunft der Apotheke aktiv mitgestalten www.expofarm.de.

00:02:12: Ich spreche heute mit Professor Theo Dingermann, Prof.

00:02:15: Emeritus für pharmazeutische Biologie an der Goethe-Universität und Senioreditor der pharmazeuttischen Zeitung.

00:02:23: Theo du hast die Diskussion und diese heftige und intensive Diskussion um diesen Wirkstoff in den letzten Wochen ganz genau verfolgt!

00:02:32: Erste Frage an dich wie ist die Stimmung in der Fachwelt?

00:02:35: Elektrisierend trifft es wohl am besten.

00:02:38: Der Hype um diesen Wirkstoff wird von einigen Experten mit der Einführung der ersten Checkpointinhibitoren verglichen.

00:02:46: Wir reden hier nicht über marginale therapeutische Fortschritte, die Phase drei.

00:02:52: Daten zu der Raxon-Rassip bei Patienten mit metastasiertem vorbehandelten Pankreaskarzinom also in der zweiten Linie zeigen eine Verdopplung des Gesamtüberlebens von auf Dreizehn, zwei Monate im Vergleich zur Standardchemotherapie.

00:03:11: Das sind beeindruckende Datenteo.

00:03:14: Kannst du hier an dieser Stelle die Evidenz zu Darra Sonrasib zusammenfassen?

00:03:20: Und in der Studie mit dem Namen Rassolut-Dreinulz II waren fünfhundert Menschen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs eingeschlossen, die nicht mehr auf eine erste Chemotherapie ansprechen.

00:03:31: Die meisten Patienten hatten Tumore mit einer Rasmutation, aber einige trugen diese Mutation nicht.

00:03:50: Das mediane Gesamtüberleben, ich hatte es schon erwähnt, betrug dreizehn, zwei Monate in den Darachs- und Rasipgruppen sowohl bei dem Patienten mit Rasmutation als auch ohne Mutation.

00:04:05: In der Chemotherapie Gruppe betrucht das Mediane Gesamtüberleben bei Teilnehmern Mitrasmutation beziehungsweise bei Teilnehmern ohne Rasmutation, sechs Komma Sechs Monate und sechs Kommasieben Monate.

00:04:21: Das mediane Progressionsfreie Überleben oder die Zeit bevor der Tumor wieder zu wachsen begann Betrug sieben Komma Drei Monate und Sieben Kommat zwei Monate für die beiden da Raxon-Rassip Gruppen im Vergleich zu drei Komma Fünf Monaten und drei Kommaa Sechs Monaten Für die beiden Chemotherapie Gruppen.

00:04:40: die mediale Behandlungszeit für Daraxon-Rassid-Patienten betrug sechs Komma zwei Monate.

00:04:47: Die objektiven Ansprechraten bedrugen dreiunddreißig Komma Zwei Prozent und Einen dreißig Komma Sechs Prozent, für die beiden Daraxons Rassid Gruppen verglichen mit elf Komma Acht Prozent und Elf Komma Zweiprozent für die Chemotherapie Gruppen.

00:05:04: Achtzehntausend Kongressdelegierte verfolgten die Präsentation der Daten auf dem ASCO-Kongress live und reagierten auf wirklich guten Daten.

00:05:14: Mit spontanen Standing Owations.

00:05:17: Was ja auch nicht jeden Tag vorkommt bei solchen Kongressen.

00:05:21: Trotzdem, Theo muss man natürlich auch das Nebenwirkungs-Spektrum dieses neuen Arzneistoffes in den Blick nehmen.

00:05:27: Diese Nebenwirkungen sind ja nicht ganz trivial.

00:05:29: Kannst du darauf noch einmal ein wenig genauer eingehen?

00:05:32: Ja also...das ist schon wichtig!

00:05:36: Denn das Nebenwirkungsprofil ist charakteristisch und es unterscheidet sich deutlich von Classes & Syto Statica.

00:05:44: Für die klinische Praxis sind vor allen Dingen folgende, teilweise nicht trivialen und erwünschten Arzneimittelwirkungen relevant.

00:05:51: Erstens eine ausgeprächte cutane Toxizität sicherlich die wichtigste Nebenwirkung.

00:05:58: hier behandelt es sich um ein Akkneformis beziehungsweise Makuluprapolysis exanthem das bei bis zu achtzig bis neunzig Prozent der Patienten auftritt.

00:06:11: Das ist alles andere Als ein kosmetischer Effekt, vielmehr ist diese Nebenwirkung als eine echte pharmacologische Klassenwirkungen der Rasmab-Kinase-Inhibitoren einzustufen.

00:06:24: Mögliche Folgen sind schmerzhafte entzündliche Hautveränderungen, Juckreiz, Hauttrockenheit, Fissuren, sekundäre bakterielle Infektionen und Einschränkungen der Lebensqualität.

00:06:37: Gerade drei Exantemen treten in etwa neun bis vierzehn Prozent der Patienten auf.

00:06:42: Sie gehören zu den häufigsten Ursachen für Dosisreduktionen.

00:06:47: Weniger dramatisch sind Mucositis und Stomatitis ein weiterer charakteristischer Klasseneffekt, Probleme bei der Nahrungsaufnahme und damit Gewichtsverlust, Dehydratation, Therapieunterbrechen verursachen kann.

00:07:05: Grad drei Mucositiden werden bei etwa sieben bis zwölf Prozent der Patienten beobachtet.

00:07:11: Im Gegensatz zu vielen Chemotherapien sind Gastrointestinalen Störungen eher leichter an Natur.

00:07:19: Nicht ganz selten kommt es auch zu Nagel-Wallentzündungen.

00:07:23: Diese kennt man bereits von den EGF-Erm, also der epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptoren, diese verursachen teils erhebliche funktionelle Einschränkungen und begünstigen sekundäre Infektionen.

00:07:38: Schließlich wurden auch Leberenzümerhöhungen beobachtet.

00:07:42: allerdings draten schwere Hepatitiden bislang extrem selten auf.

00:07:47: Interessanterweise musste in der Phase drei Studien lediglich ein Patient die Therapie wegen erhöhter Leberwerte dauerhaft absetzen.

00:07:58: Bemerkenswert ist auch, welche Nebenwirkungen nicht im Vordergrund stehen.

00:08:02: Dazu gehören interstizielle Pneumotididen, relevante Kardium-Myotoxicität, gute Zeitverlängerung, schwere Neurotoxicität, ausgebrechte Nefrotoxizidät, ausgeprächte Myolosubression unter Monotherapie selbstverständlich.

00:08:23: Dies unterscheidet Daryxonrassib günstig von verschiedenen Tyrosinkinaseinhibitoren und natürlich klassischen Zytostatika.

00:08:34: Gehen wir kurz auf die Pharmakologie ein?

00:08:36: Was unterscheide Daraxon-Rassib von früheren Ansätzen dies ja auch gibt?

00:08:42: Nondaraxons?

00:08:42: Rassib ist ein oraler Ras Onn multiselektiver Paninhibitor.

00:08:49: Das Entscheidende ist, dass er den aktiven GTP-gebundenen Zustand sowohl der mutierten als auch der Wildtypras Proteine blockiert – daher Rason.

00:09:04: Da der Rassignalweg bei etwa neunzig Prozent Der zentrale Oncogene Treiber ist, greifen wir hier direkt in die Maschinerie des Tumorwachs zum Seilen.

00:09:19: Nun gibt es ja mit Soto-Rasip und Adagrasip bereits Rassinhibitoren, die zwar anders als Daraxon-Rasyp an Kras G-II C-Off Varianten binden – und dies kovalent!

00:09:36: Aber das ist doch nicht der einzige Unterschied zu Daroxon-Rasib, oder?

00:09:40: Nein.

00:09:40: Denn Daroxone-Rasyb wirkt tatsächlich anders als die beiden Covalent Binnen Keras G-II C auf Innovitoren Sothorazib und Adagazib.

00:09:54: Als Orala Nicht-Covalenter Rasson multiselektiver Paninnovator bildet Daraxxon-Rasib einen Dreifachkomplex zusammen mit Zyklofilin A und dem GTP gebundenen Karassprotein.

00:10:12: Wir haben also hier eine gewissermaßen ein Glueffekt,

00:10:15: einen

00:10:17: molekularen Kleber ganz genau!

00:10:19: Und auf diese Weise blockiert der Komplex aus Daraxon, Rasib und Zyklophilin A ständig sehr effektiv.

00:10:27: Die Effektorbindung subrimiert nachhaltig die nachgeschaltete Signalkaskade und dies unabhängig von der spezifischen Garassvariante.

00:10:38: Die europäische Zulassungsbehörde EMA hat ja bereits reagiert und ein beschleunigtes Zulassungverfahren für diese Innovation eingeleitet.

00:10:48: Aber es gibt regulatorische Herausforderungen, besonders wenn wir über die Erstlinientherapie sprechen.

00:10:55: Rick Pescher der ehemalige Topregulator der FDA hat hier eine interessante Debatte angestoßen.

00:11:02: Kannst du uns da ein bisschen was erzählen?

00:11:05: Ja absolut!

00:11:06: Es geht um das Konzept des klinischen Gleichgewichtsprinzip.

00:11:11: Wenn eine Therapie wie Daraxon-Rasip in der Zweitlinie so dramatische Vorteile zeigt, wird es ethisch und logistisch schwierig Patienten in einer S-Linienstudie in einen Kontrollarm mit reiner Chemotherapie zu randomisieren.

00:11:29: Pestcher schlecht deshalb ein reverses beschleunigtes Zulassungsverfahren oder auf Englisch reversed accelerated approval vor.

00:11:39: Dabei würde man die Zulassung für die S-Linearbasierend auf der Tumoransprechrate erteilen und das Langzeitüberleben später über eine externe Kontrollgruppe, über einen externen Kontrollarm bestätigen.

00:11:56: Das wäre natürlich ein Paradigmenwechsel in der klinischen Forschung.

00:12:01: aber wir wissen natürlich auch nahezu jeder Krebs findet aus Wegewege um sich sozusagen gegen neue Wirkstoffe zu wehren, Experten betonen dass Resistenzen unvermeidlich sind.

00:12:16: Was kommt nach der Monotherapie mit diesem neuen Wirkstoff?

00:12:21: Nun hier kommen wir zum Thema der synthetischen Letalität.

00:12:27: Das Prinzip ist einfach man unterdrückt zwei oncogene Treiber Proteine gleichzeitig was die Krebszelle abtötet wäre normale Zellen verschont bleiben.

00:12:38: Ein extrem spannender Ansatz ist die Kombination von Daroxon-Rasib mit Wopimetastat, einem PRMT V Inhibitor des Unternehmens Tango Therapeutics.

00:12:51: Moment!

00:12:52: Was ist Wopimetastat und was ist ein PRMtV Inhibitur?

00:12:58: Ja

00:12:58: also WopimeterStat ist ein oral bio verfügbarer Niedermolekularer Inhibidor der Protein-Agenin-Methyltransferase V PRMTV mit potenzieller Antiproliferativer und antineoplastischer Wirkung.

00:13:17: Nach oraler Verabreichung bindet Wuppimetostat selektiv an dieses Enzymen Protein, Agenin, Methyltransferase und hemmt dessen Aktivität.

00:13:32: Durch die Hemmung der Methyltransferase-Aktivität werden die Konzentration sowohl an monomethylierten als auch an dimethylierten Argininresten in den Histonen HIIa, HIII und HIV verringert – also die Histone, die an DNA binden.

00:13:51: Und dies moduliert die Expression von Genen, die bei verschiedenen cellulären Prozessen beteiligt sind darunter eben Zellproliferationsprozesse.

00:14:03: PAMT-V ist eine Typ II Methyltransferase, die die Bildung sowohl von Omega N Monomethyl-Agenin oder MMA als auch Symmetrisches Dimethyl-Agenin, S-DMA Anistone oder einer Vielzahl anderer Proteinsubstrate katalysiert die in der Signaltransduktion und der cellulären Transkription beteiligt sind.

00:14:35: Das Enzym ist bei mehreren Tumorentitäten überexprimiert und ist für die Lebensfähigkeit von Krebs und Normalzellen unerlässig.

00:14:46: Ein anderes Enzym um die wird es kompliziert hingegen nämlich Die Methyl-Tio-Adenosinphosphorylase, MTA P ist in bestimmten Krebszellen deletiert.

00:15:01: Was so eine Anreichung von Methyl Tio-Adenosine MTA führt?

00:15:07: Da MTA an PRMT V bindet und dieses teilweise hemmend reagieren Methyl tio-adenosinephosphorilase defiziente Krebsstellen besonders empfind nicht

00:15:21: auf

00:15:22: PRMT-V-Inhibiton, wie beispielsweise WOPIMetostat.

00:15:28: Dies könnte normale gesunde Zellen, die keine MTAP-Delezion auffaisen schonen und die systemische Toxizität verringern.

00:15:39: Gibt es zu diesem Thema, zu dieser Kompiterapie Auch schon interessante klinische Daten?

00:15:47: Ja, genau.

00:15:48: In einer frühenklinischen Studie zeigen elf von zwölf Patienten mit fortgeschrittenem Brankgraskarzinom ein objektives Ansprechen auf diese Kombination.

00:15:58: Besonders relevant ist das für Tumoren mit mtap-Delationen die bei etwa vierzig Prozent der Bankgrastumoren vorkommen.

00:16:09: Das Ziel ist ja klar, eine chemofreihe Therapieoption.

00:16:15: Theo mit Blick auf die von dir geschilderten Daten und Ergebnisse würde ich erwarten dass es auch zu einer Beeinflussung der Biotec-Branche kommt nicht zuletzt mit Blick Auf Merchant Acquisition also Übernahme von Biotek Unternehmen.

00:16:33: Man spekuliert ja bereits, ob Schwergewichte aus Big Pharma wie BMS die selbst ja an PRMT-Fünf-Inhabitoren arbeiten.

00:16:41: Dass sie hier aktiv werden könnten?

00:16:43: Wie schätzt du das sein?

00:16:44: Ja, das ist das typische Biotech Mercher and Acquisition Spekulation Spiel, wie es Adam Feuerstein ein prominenter Redakteur der Biotec Platform Start Plus nennt.

00:16:57: Die Synergie des Signalwege verringert das Risiko eines Flops in der Klinik.

00:17:04: Revolution Medicines, das Unternehmen das Daroxon-Rasib entwickelt hat ist bereits jetzt ein dreißig Milliarden Dollar unternehmen.

00:17:14: Es wird spannend zu sehen ob es unabhängig bleiben oder ob eine Übernahme durch einen Pharma Riesen wie AstraZeneca oder Bristol erfolgt die beide ihre Fühler im PRMT-Fünfmarkt haben.

00:17:29: Blicken wir noch weiter in die Zukunft!

00:17:32: Karas war das erste große Ziel.

00:17:35: Dabei stellt sich jetzt natürlich die Frage, welche anderen wichtigen Target sollen wir in den Blick nehmen oder werden bereits in den Blick genommen?

00:17:44: Nun

00:17:44: auf aktuellen Konferenzen wird viel über Mück gesprochen des berühmte Oncogen-Mück.

00:17:53: Hier wurden kürzlich Daten zu einem neuen Inhibitor präsentiert der möglich endlich angreifbar machen könnte, aber wir müssen auch realistisch bleiben.

00:18:04: Die Klinikteams müssen lernen die Nebenwirkungen dieser neuen Kombinationen zu managen und der Zugang wird ein Thema sein.

00:18:14: Die Medikamente werden teuer sein und die Verfügbarkeit könnte weltweit sehr ungleich verteilt werden.

00:18:21: Ein ganz wichtiger Punkt natürlich.

00:18:23: Trotz der Euphorie bleibt das Pankreas-Kazinom eine brutale Diagnose, oft weil es viel zu spät erkannt wird.

00:18:32: Ja richtig!

00:18:33: Vierzig Prozent der Patienten mit das sassierter Erkrankungsstärmen innerhalb von acht Wochen nach der Diagnese.

00:18:40: Daraxon-Rasi gibt uns nicht nur Zeit für die Patienten sondern auch Zeit für Forschung um die nächste Welle an Therapien wie Personalisierte Impfstoffe beispielsweise zu entwickeln.

00:18:55: Es gab noch nie eine so hoffnungsvolle Zeit, um in der Pankreas Forschung zu arbeiten.

00:19:03: Theo das war jetzt ein perfektes Schlusswort für diesen wie ich finde anspruchsvollen Podcast.

00:19:08: Herzlichen Dank für die tiefen Einblicke.

00:19:11: Wir werden die aktuelle Entwicklung weiter genau beobachten, insbesondere die Daten aus der entlaufenden Phase drei Studien.

00:19:18: Ich danke dir ganz herzlich!

00:19:19: Sehr gerne Manfred.

00:19:20: es bleibt spannend.

00:19:21: Pizzaid

00:19:25: nachgefragt.