00:00:00: Die Maus als Modellsystem wackelt.

00:00:03: Zumindest was die Biologie des Menschen Gehrens betrifft, das ist eines der Sensationsergebnisse dieser Arbeiten.

00:00:19: dem wöchentlichen Podcast der pharmazeutischen Zeitung.

00:00:22: Mein Name ist Manfred Schubert-Zillawetz, ich bin Professor an der Goethe Universität und spreche des Hausaufwahmer and Health Care – und zugleich Mitglied der erweiterten Chefredaktion der pharmizeutischenzeitung.

00:00:34: Heute möchte ich zusammen mit Prof.

00:00:35: Theo Dingermann, Prof.

00:00:37: Emeritus für Pharmazeutische Biologie In eine Welt eintauchen, die so neu und faszinierend ist, dass ich den heutigen Termin der Aufnahme dieses Podcasts kaum abwarten konnte.

00:00:50: Der Podcast basiert auf zwei Publikationen – eine in Naturen und die andere in Science sowie auf eine Diskussion des amerikanischen Kardiologen Prof.

00:01:00: Dr.

00:01:00: Erich Topol mit den beiden Erstautorinnen bzw.

00:01:05: Erstautoren der erwähnten Publikations Dr.

00:01:08: Nathan Zemke.

00:01:11: Wir werden die Quellen in den Shownotes verlinken, denn für Interessierte ist besonders das Gespräch Top-Balls mit den beiden jungen Vorschläften äußerst interessant.

00:01:21: Guten Morgen lieber Theo!

00:01:22: Lass uns keine Zeit verlieren und gleich einsteigen.

00:01:25: Ja gut, Maui Manfred.

00:01:26: Stellen

00:01:26: Sie sich vor liebe Kolleginnen und Kollegen sie hätten dreißig Jahre lang geglaubt in der Feuerwehr ihrer Stadt arbeiten ausschließlich Menschen, die dort auch geboren wurden?

00:01:36: Und dann stellt sich heraus Ab dem fünftigsten Geburtstag der Stadt wird die komplette Mannschaft der Feuerwehr ausgetauscht und zwar gegen Ortsfremde, die zwar die Uniform anziehen aber eben ein bisschen anders arbeiten.

00:01:50: Genauso eine Geschichte erzählen zwei Arbeiten – zwei wissenschaftliche Arbeiten, die gerade unabhängig voneinander im Abstand von wenigen Tagen erschienen sind.

00:02:00: Es geht um unser Gehirn um das Immunsystem und darum, warum das Gedächtnis ausgerechnet ab der Lebensmitte anfängt zu schmeckeln.

00:02:10: Theo wie würdest du das was da jetzt publiziert wurde auf den Punkt bringen?

00:02:15: Ja wenn du mich so fragst dann muss ich sagen dass ich selten zwei Publikationen gesehen habe bei denen mir so klar wurde das Lehrbuchwissen komplett falsch sein kann.

00:02:27: Lass uns direkt einsteigen.

00:02:28: Was stand denn bisher in den Lehrbüchern?

00:02:30: Breitee sind in diesem Zusammenhang und alle drei wackeln jetzt.

00:02:36: Erstens das Gehirn altert linear, er schrumpft langsam gleichmäßig Jahr für Jahr ein bisschen.

00:02:43: Zweitens die Immunzellen des Gehirns, die Mikroglia, sind eine geschlossene Gesellschaft.

00:02:49: Und drittens die Blut Hirnschranke hält Immunzeilen aus dem Blut zuverlässig davon ab unser Gehirn zu besiedeln.

00:02:57: Wie gesagt, alles drei wackelt jetzt!

00:03:01: Bleiben wir kurz bei der Mikroglier.

00:03:05: Woraus besteht sie und was ist eigentlich die Aufgabe der Mikroglier?

00:03:09: Nun das sind die Makrophagen des zentralen Nervensystems also die Fresszellen.

00:03:14: Sie räumen auf Zeltrümer Eiweißablagerung über flüssige Synapsen.

00:03:21: Sie sind die Hausmeister und gleichzeitig die Wachmannschaft.

00:03:24: Und das Besondere?

00:03:25: Ihr Ursprung ist nicht das Zellrepertoire des Knochenmarks wie fast alle anderen Immunzellen, sondern sie stammen vom Mesoderm abgeleiteten Vorlauferzellen des Dottersacks ab!

00:03:40: Der Dotttersack ist ein embryonales Gewebe dass es beim Erwachsenenmensch längst nicht mehr gibt.

00:03:48: Diese Zellen wandern also ganz früh in der Embryonalentwicklung ins Gehirn ein und bleiben dort, ein Leben lang.

00:03:56: Sie erneuern sich selbst vor Ort ohne Nachschub von außen.

00:04:00: Und

00:04:01: woher wusste man das so genau?

00:04:02: Nun aus dem Maus!

00:04:04: Da ist es hervorragend belegt.

00:04:07: Man kann Mäuse markieren, Abstammungslinien verfolgen.

00:04:13: Der Maus bleibt tatsächlich über das ganze Leben dort, da sagt Stemmig.

00:04:18: Aus dem Blut kommt praktisch nichts nach und weil das bei der Maus so sauber gezeigt war haben wir es einfach auf den Menschen übertragen.

00:04:27: Das ist der Punkt an dem die Sache jetzt gibt.

00:04:31: Genauer gesagt Die Maus als Modellsystem wackelt Zumindest was die Biologie des Menschen Gehirns betrifft.

00:04:39: Das ist eines der Sensationsergebnisse dieser Arbeiten.

00:04:43: Reden wir über die erste Arbeit.

00:04:46: Ein Team um Dr.

00:04:47: Nathan Zemke vom Department of Cellular and Molecular Medicine, der University of California in La Cholla – wo er eine Forschergruppe leitet, die an Epigenetik von Einzelzellen forscht – veröffentlichte seine Studie in Science.

00:05:03: Was war der Ausgangspunkt dieser Studie und was genau fanden die Forschenden?

00:05:08: Die Gruppe hatte sich den Hippocampus vorgenommen Die Hirnregion also, die für Lernen und das episodische Gedächtnis zuständig ist.

00:05:18: Und die im Alter und bei Alzheimer besonders früh leidet.

00:05:22: Vierzig postmortale Gehirne von Menschen ohne bekannte neurologische Erkrankungen untersuchten die Forschenden.

00:05:30: Diese Proben stammten gut ausbalansiert aus vier Altersgruppen von zwanzig bis hundertjährigen Verstorbenen.

00:05:39: pro Gruppe wurden Gewebe von fünf Männern und fünf Frauen untersucht.

00:05:45: Vierzig klingt aber erst mal nicht besonders viel, oder?

00:05:49: Oh!

00:05:49: Der Eindruck täuscht.

00:05:51: für humanes Hirngewebe dieser Qualität ist das ein Kraftakt.

00:05:55: Jahre hat es gedauert bis dieses Forschungsmaterial beschafft worden war Und man muss auch sagen dass sie erarbeiteten da nicht auf der Zahl der Spenderfußen sondern auf die Zahl der Zellkerne die die Forschen analysierten.

00:06:12: Knapp zweihundertfünfundneinzigtausend Kerne für eine Studie und gut zweiundzwanzigtausende Kerne, für die zweite Studie.

00:06:22: Die Daten stammen also nicht von einem Gewebe sondern basieren auf Einzelzellanalysen.

00:06:29: Und was hat das Team um Nathan Zemke dann konkret gemessen?

00:06:33: Da ist von Multiomics die Rede!

00:06:36: Ich denke, darunter können sich nur wenige unserer Zuhörerinnen und Zuhörer etwas Konkretes vorstellen.

00:06:41: Kannst du das präzisieren?

00:06:42: Ja

00:06:42: die Daten stammen kann man sagen vom Vier-Messebenen.

00:06:46: Das ist mit dem Begriff Multiomics gemeint.

00:06:49: Die vier Ebenen bauen aufeinander auf.

00:06:52: Ebene eins bezieht sich darauf welche Gene gerade angeschaltet sind.

00:06:57: Hier wird also die Frage nach der Gene-Expression geklärt das RNA Signal.

00:07:04: Ebene zwei beschreibt, wie zugänglich die DNA an welcher Stelle im Genom ist.

00:07:10: Denn ein Gen kann nur abgelesen werden wenn die Verpackung dort offen ist.

00:07:17: Ebene drei informiert über die DNA-Methylierung Die Vino-Titzell an den Genen funktionieren um ihnen zu sagen wann sie abgelesen werden und wann sie stumm bleiben müssen.

00:07:30: und schließlich Ebene Vier beschreibt die dreidimensionale Faltung des Genoms.

00:07:36: Schließlich sind in jedem Zeltkern zwei Meter DNA enthalten, die nicht wie ein zufälliges Kneil verpackt sondern als eine hochgeordnete Struktur.

00:07:47: Es ist kein Zufall dass bestimmte Abschnitte räumlich nebeneinander liegen und genau das entscheidet mit darüber was aktiv abgelesen wird.

00:07:58: Und die Methilierung ist die Ebene, auf die es ankam?

00:08:01: Genau.

00:08:02: Und zwar deshalb weil Methilierungsmuster extrem stabil sind.

00:08:07: Sie bewahren die Entwicklungsgeschichte einer Zelle wie ein Gedächtnis Eine Zelle kann ihr Verhalten ändern Ihre Gene umschalten aber die alten Methilierungsnotizen bleiben stehen.

00:08:20: Das ist der Ausweis den man nicht verwerfen kann.

00:08:24: und was hat dieser Ausweis verraten?

00:08:27: dass die Mikroglia im alternen Hypokampus in zwei Gruppen zerfallen.

00:08:33: Die Autoren nennen sie schlicht Micro-I und Micro-II.

00:08:38: Micro- I sieht hinsichtlich ihres Medellierungsmusters aus wie Mikroglier aus dem Säuglingsgehirn, also die dottersackständigen Originale.

00:08:49: Micro II sieht aus wie Monozyten – die weißen Blutkörperchen aus dem Knochenmark!

00:08:56: Und das Verhältnis zwischen microeins und microzwei verschiebt sich mit dem Alter?

00:09:01: Es verschieht sich nicht nur, es gibt gewissermaßen.

00:09:04: Bei Gehirnen von Spendern zwischen zwanzigundfünfzig ist praktisch alles Micro-Eins.

00:09:11: Zwischen fünftig und fünfundsebzig Jahren findet der Wegsanstatt und bei Spendnern über neunundseipzig Jahre ist es fast ausschließlich microzwei.

00:09:23: Das Umstellen von Micro-Eins auf Micro-Zwei ist kein schleichener Prozess.

00:09:29: Vielmehr gibt es da einen Schalter!

00:09:32: Jetzt die Frage, die sich sofort auftränkt... Warum ist das nicht längst jemandem aufgefallen?

00:09:38: Es gab doch schon in der Vergangenheit hunderte Einzelzellstudien am alten Gehirn.

00:09:44: Weil in fast allen früheren Aber nur Genexpressionen angeschaut wurde und das ist ja eigentlich in der gammte Teil Geschichte.

00:09:54: Wenn ein Monozyt ins Gehirn einwandert, schaltet er sein Programm um.

00:10:00: Er schaut anschließend anatomisch aus wie eine Mikrogliazelle.

00:10:04: Er verhält sich weitgehend wie eine Microgliacelle und im RNA-Profil ist der von einer embryonalen Mikrogliacelle praktisch nichts zu unterscheiden – auch in der Chromatienzugänglichkeit nicht!

00:10:17: Topol nennt das die Transkriptomische Illusion und ich finde den Begriff sehr treffend.

00:10:23: RNA-Sequenzierung kratzt nur an der Oberfläche.

00:10:27: Erst die Methilierung liefert die Abstammungsgeschichte.

00:10:31: Man kann also von einer Art Identitätsdiebstahl sprechen, oder?

00:10:36: Ja ein sehr guter auch!

00:10:38: Aber darauf komme ich gleich kein Vollständiger.

00:10:41: Kommen wir zur zweiten Arbeit.

00:10:43: das Team um Dr.

00:10:45: Julia Belk von der Stanford University wählte einen völlig anderen Ansatz und kam im Kern doch zu dem gleichen Ergebnis.

00:10:53: Und das ist genau der Grund, warum das worüber ihr hier sprechen so belastbar ist.

00:11:00: Zwei Teams die nichts voneinander wussten mit zwei methodisch völlig verschiedenen Zugängen kommen binnen einer Woche zur selben Aussage.

00:11:10: Das ist unabhängige Replikation in Reinstform beziehungsweise Wissenschaft

00:11:15: pur.

00:11:15: Was hat die Stanford Gruppe genau gemacht?

00:11:17: Ja, diese Forschenden haben Mutationen gewissermaßen als Pferden benutzt.

00:11:23: Der Hintergrund?

00:11:25: Unsere blutbildenden Stammzellen im Knochenmark teilen sich lebenslang und bei jeder Teilung passieren kleine Kopierfehler, somatische Mutatione.

00:11:36: Die allermeisten sind völlig harmlos.

00:11:37: man nennt sie deshalb auch Passagermutationen.

00:11:41: Sie fahren einfach mit Aber jede StammZelle trägt ihre ganz eigene Kombination davon und sie gibt diese an alle Tochterzellen weiter.

00:11:53: Damit hat man für jeden Klon, also eine Gruppe von Zellen die von einer Zelle abstammen, eine Art Strichcode.

00:12:02: Und diesen Strichcode kann man im Gehirn wieder finden?

00:12:05: Genau das war die Hypothese!

00:12:07: Die Forschen haben ihr Verfahren PA-CT getauft.

00:12:12: da steht für Bessenger Assisted Clone Tracking.

00:12:16: Man sequenziert das Blut eines Spenders, sucht die Passagier-Mutationen, baut dann maßgeschneiderte Sonden und geht mit denen ins postmortale Gehirn.

00:12:27: Finde man dort dieselben Strichgrutz kann die Zelle nur aus dem Knochenmarkt stammen.

00:12:33: Zusätzlich haben die Forscherinnen auch mit Mutationen in der Mitochondriane DNA gearbeitet.

00:12:39: Das ist eine zweite unabhängige Abstammungsverfolgung auf Einzelzellebene.

00:12:44: Und wie sehen die Ergebnisse aus?

00:12:46: Zwarzig ältere Personen wurden untersucht und bei jeder einzelnen Person fanden die Wissenschaftler, Eingewanderte aus dem Knochenmark stammende Zellen im Hirngewebe.

00:12:59: Bei allem!

00:13:01: Im Median machten diese Einwanderer sechsundzwanzig Prozent des Mikrogliapuls aus mit einer enormen Spannweite von gut fünf Prozent bis über eighty-fünf Prozent und es beschränkt sich nicht auf den Hippocampus.

00:13:17: Von Monozyten abgeleitete Mikroglia wurden auch im Kleinhirn, in Präfrontalen Cortex und im Putamen gefunden mit ähnlichen Anteilen.

00:13:27: Und diese Zellen sind dann tatsächlich Mikroklier?

00:13:30: Nicht irgendwelche Immunzellen die nur zufällig dort herumlegen?

00:13:34: Das haben die Forschenden sehr solch feldig geprüft bei dies der kritische Punkt ist.

00:13:40: Sie haben knapp achttausend siebenhundert myoloide Zellen aus dem Gehirn neu geklustert und mit Blumenmonozyten verglichen.

00:13:48: Alle Untergruppen im Gehirntrugen echte Mikrogliasignaturen, es sind also keine Zaungäste, sie sind eingezogen und haben den Job im Gehehl

00:13:59: übernommen.".

00:14:00: Da stellt sich natürlich die Frage wie diese Monozyte überhaupt ins Gehirnhirn kommen?

00:14:05: Ich dachte besser die Bluthirnschranke soll ja genau das verhindern!

00:14:09: Und da liefert die Science-Arbeit einen Plausibel allerdings bislang nur korrelativen Hinweis.

00:14:15: Denn Dr.

00:14:15: Zemke und Kollegen haben noch etwas anderes gefunden, die Astrozyten im Hypokanpus werden mit dem Alter weniger – und zwar erheblich!

00:14:26: Bei zwanzigjährigen machen sie gut achtzehn Prozent der Zellen aus, danach verliert man im Schnitt etwa null Komma zwei Prozent dieser Zellen pro Jahr stetig über Jahrzehnte.

00:14:38: Was sieht noch einmal Astrozyten?

00:14:39: Kannst du das an der Stelle noch bitte kurz erläutern.

00:14:42: Die Astrozellen sind die Sternzellen, sie versorgen Neurone, sie regulieren diese Napsenfunktion und sie sind maßgeblich an der Aufrechterhaltung der Blutillenschranke beteiligt.

00:14:56: Und die Endothelzellen die Gefäß-Innenwand bilden und die eigentliche physikalische Barriere darstellen nehmen ebenfalls ab.

00:15:05: Zwei tragende Säulen der selben Struktur bröckern also mit dem Alter parallel.

00:15:12: Das ausgerechnet dann Monozyten, die Blutierenschranke passieren können ist eine naheliegende Vermutung.

00:15:19: Bewiesen ist sie allerdings nicht.

00:15:21: Da stellt sich die Frage warum sterben die Astrozyten?

00:15:24: Auch

00:15:25: da gibt es einen überraschenden Befund!

00:15:28: Man hätte erwartet Seneszenz-Zombizellen, die nicht mehr sterben und Entzündungsstoffe ab, sondern das klassische Altersnarrativ.

00:15:38: Diese Signatur war schlicht nicht da!

00:15:41: Stattdessen fand man eine reduzierte Expression der Gene für die mitochondriale ATP-Synthese – also eine Energiekrise.

00:15:53: Die Zellen bekommen ihren Brennstoff nicht mehr her und ATP-Mangel kann eine große Auslösung dazu führen dass die Zellen von Fresszellen entsorgt werden.

00:16:04: Ein anderer Mechanismus als gedacht.

00:16:06: Gibt es eine weitere Hypothese für die Einwanderung der Blutzellen?

00:16:11: Ja, und diese ist elegant!

00:16:14: Bei der Maus kann man das Phänomen künstlich erzeugen.

00:16:18: Wenn man die vorhandenen Mikroglia im Gehirn abtötet wandern Monozyten ein und füllen die Lücke – und zwar auch dann wenn die Bluthirnschranke völlig intakt ist.

00:16:30: Es reicht, dass die Nische frei wird!

00:16:33: Julia Belk hat im Gespräch mit Erektopol die Vermutung geäußert, das die Dottersack-Mikroglia irgendwann schlicht am Ende sind.

00:16:43: Sie sind nicht dafür gebaut hundert Jahre durchzuhalten.

00:16:46: sie geben auf Die Nische öffnet sich und das Blut füllt auf.

00:16:51: Jetzt die entscheidende Frage Theo Was ist darin eigentlich Stimm?

00:16:55: Es könnte ja im Grunde ein sinnvoller Reparaturmechanismus sein.

00:17:00: Beides ist im Spiel und genau das macht die Gesichtung spannend, erst die schlechte Nachricht!

00:17:06: Die Mikro-Zweizellen sind nicht einfach Ersatzzellen – sie sind entsündlicher.

00:17:13: Sie exprimieren mehr MRC Klasse II Moleküle, mehr Interforon Gamma Signalwege.

00:17:18: Der Grund liegt darin dass in ihrer dreidimensionalen Genomfaltung der ProMoto von Interlaken-Fünfzehn in direkten Kontakt mit weiter entfernt liegenden regulatorischen Elementen steht.

00:17:33: Interlakin-Fünftzehn ist ein proinformatorisches Zytokin, dessen Expression im Gehirn somit durch die eingewanderten Monozyten Die Mikro-Zwei-Zellen also mit dem Alter sehr deutlich ansteigt und das Gehirn letztlich schädigt.

00:17:49: Und diese dreidimensionale Genomfaltung bringen die aus den blutstammenden Monozyten mit, ist das korrekt?

00:17:56: Ja genau das konnten die Forschenden zeigen.

00:17:59: ja!

00:17:59: Das war dieser vierte Ebene in dem sie die Kontaktgarten der dreidimensionalen Genomfalterung mit vorhandenen Daten aus Blutmonozynen verglichen.

00:18:11: Die selbe Schleife, die den Interlaken-Fünfzehn-Promotor in Kontakt mit weit entfernten regulatorischen Elementen bringt ist dort schon vorhanden.

00:18:22: ZEMKE nennt das eine umweltresistente drei D-Organisation.

00:18:29: Sie bleibt bestehen auch wenn die Zellen ansonsten auf Mikroglia umschalten.

00:18:35: Der Identitätsdiebstahl ist, wie ich das schon vorher angedeutet habe eben nicht vollständig und deshalb halten diese Zellen ein Entzündungsprogramm in Gehirn dauerhaft angeschaltet.

00:18:49: In einem Lebensalter indem die Alzheimer-Batologie typischerweise beginnt.

00:18:55: Das klingt nach einer sehr plausiblen Erklärung für das was man nicht zuletzt im Kontext von Longevity als Inflamaging nennt.

00:19:04: So würde ich es auch lesen.

00:19:06: und dazu kommt ein dritter Befund, der über die Mikroglier hinausgeht.

00:19:11: Die dreidimensionale Genomarchitektur erodiert im Alter über alle Zelttypen in Weg.

00:19:19: Die sogenannten topologisch assoziierten Domänen verlieren an Schärfe und es kommen zu mehr Kontakten zwischen verschiedenen Chromosomen.

00:19:27: Die Ordnung löst sich auf um mit ihr die saubere Genregulation.

00:19:32: Du hast auch eine gute Seite angekündigt dieser Sache.

00:19:36: Wo bleibt sie?

00:19:37: Dazu muss ich kurz auf das Akronym CHIP zu sprechen kommen.

00:19:42: CHIP steht für Klonale, Hematopoese unbestimmten Potentials.

00:19:48: Gemeint ist – Eine blutbildende Stammzelle erwirbt eine Mutation die einen kleinen Wachstumsvorteil verschafft und breitet sich aus.

00:19:59: Man findet dann in mindestens zwei Prozent der Blutzellen dieselbe Mutation ohne dass eine Blutkrebserkrankung vorlege.

00:20:07: Das ist häufig, über zehn Prozent der über siebzigjährigen haben Chip-Mutationen und in der Alzheimer-Koharte die von der Stanford Gruppe untersucht wurde sticht die Prävalenz aller Formen klonaler Hematopoesen von rund zehn Prozent bei den unter-sechzigjährigen auf gut siebenundsiebzig Prozent, bei den über neunzigjährig.

00:20:33: CHIP oder CHIP wie du das gerade genannt hast galt doch bisher als Risikofaktor.

00:20:39: Wo ist also eigentlich jetzt hier die gute Nachricht?

00:20:41: Die Stanford Gruppe hat noch einmal in großen Alzheimer-Koharten geschaut und zwar zuerst eine methodisch saubersten mit neuropathologisch bestätigter Diagnose.

00:20:52: Die Forschen konnten ganz klar zeigen dass dort die klonale Hematopoese mit einem reduzierten Alzheimer-Risiko assoziiert war.

00:21:02: Oztreschio?

00:21:04: Nullkommar für sechs, hoch signifikant also grob einer Halbierung.

00:21:09: Das ist bemerkenswert!

00:21:10: Was könnte da der Grund dafür sein.

00:21:12: was steckt er dahinter?

00:21:14: Die naheliegende Hypothese lautet Phagocytose.

00:21:17: Diese mutierten Zellen sind womöglich schlicht besser darin ameloid und tau wegzuräumen.

00:21:25: Es gibt dazu unterstützende Daten aus Morse-Modellen und aus In vitrofarizidosis.

00:21:31: Aber ich will das ausdrücklich einordnen, da sind Assoziationen aus gehorten Daten.

00:21:37: Kausalität ist damit auch hier wiederum nicht gezeigt

00:21:42: Und es gibt ja auch einen Widerspruch oder?

00:21:45: Ja tatsächlich gibt es auch Studien die diese Beobachtung nicht bestätigen.

00:21:50: Hier bedarf es weiterer Analysen.

00:21:52: Theo, wir haben noch ein paar Minuten.

00:21:54: Was heißt das Ganze jetzt eigentlich auch eingeordnet mit Blick auf mögliche Therapien?

00:22:01: Der eigentlich aufregende Punkt ist ein Logistischer!

00:22:05: Man hat lange über Mikroglia-Ersatztherapie nachgedacht.

00:22:09: Es gibt sogar eine Phase-Einstudio aus China bei einer seltenen genetischen Erkrankung mit defekten Mikroglia und dort schäumte Ersatz zu helfen.

00:22:20: Aber der Verfahren ist brutal.

00:22:23: Man muss erst die vorhandenen Mikroglier abtöten, um die Mische frei zu machen.

00:22:28: Erst dann können Zellen ins zentralen Nervensystem

00:22:33: einwandern.".

00:22:34: Das klingt jetzt aber weniger mutigend!

00:22:35: Hast du noch einen anderen Aspekt?

00:22:37: Ich denke schon denn jetzt wissen wir dass der Körper einen Austausch der verbrauchten Mikroglia des Gehirns von alleine macht.

00:22:46: Wenn Monozynen also aus dem Blut ohnehin in das Gehirn wandern und dort zu Mikroglier werden, dann muss man das Gehirn gar nicht anfassen.

00:22:58: Man müsste die Zellen im Blut bearbeiten bevor sie über die Bluttierenschranke wechseln.

00:23:05: Da sind verschiedene Maßnahmen denkbar.

00:23:07: Genom-Editierung, Immuntherapieansätze gezielt entzündungshemmend statt Entzündungsfördernd konfigurieren.

00:23:16: ZEMKA hat es im Gespräch genauso formuliert

00:23:19: Und die Gegenrichtung wäre, die Einwanderung zu verhindern.

00:23:23: Auch das steht im Raum!

00:23:25: Wenn der Astrozytenverlust und die durchlässige Blutierenschranke tatsächlich die Tür öffnen dann wäre eine Strategie diese Tür zuzuzuhalten.

00:23:37: Beide sind derzeit Hypothesen aber sind zum ersten Mal Hypothesin mit einem klaren humaner Mechanismus dahinter.

00:23:45: Theo bevor wir schließen was wissen wir eigentlich noch nicht?

00:23:49: Eine ganze Menge und das gehört für eine Weise dazu.

00:23:53: Erstens, niemand hat gezeigt dass dieser Austausch tatsächlich Gedächtnisleistung verschlechtert.

00:24:00: Es sind postmortale Gewebe.

00:24:02: es gibt keine kognitiven Verlaufsdaten dazu.

00:24:06: Der Zusammenhang ist plausibel aber nicht bewiesen.

00:24:09: Zweitens die Streuung ist gewaltig.

00:24:12: bei manchen Menschen passiert der Umschwung Anfang Fünfzig Bei anderen erst in den Siebzigern und niemand weiß, warum.

00:24:21: Infektionen, Latenteviren, Genetik, Lebensstil – alles denkbar!

00:24:26: Nichts gezeicht.

00:24:27: Man braucht größere Korten und deutlich bessere Metadaten.

00:24:32: Drittens ein Geschlechtsunterschied.

00:24:35: Die altersabhängigen Veränderungen korrelieren bei Männchenspändern durchgängig stärker mit dem Alter als bei Weiblichen Über nahezu alle Zelttypen hinweg.

00:24:47: Und das ist ein Signal und keine Erklärung!

00:24:52: Und viertens, der Befund scheint Menschen spezifisch zu sein.

00:24:57: Bei nicht-menschlichen Primaten kennt man ihn im normalen Zustand nicht.

00:25:02: Das heißt unser Standardmodell oder unsere Standardmodelle bildet ihn nicht ab.

00:25:09: Wer das erforschen will muss am Menschen forschen.

00:25:13: Was nimmst du persönlich aus diesen beiden Arbeiten mit?

00:25:16: Zwei Dinge.

00:25:18: Zum einen die methodische Lektion.

00:25:21: Dieser Befund lag Jahrzehnte lang offensichtbar in den Daten und war unsichtbar, weil alle auf die falsche Ebene geschaut haben.

00:25:31: RNA hat es nicht verraten.

00:25:33: Chromatin-Zugänglichkeit hat das nicht veraten.

00:25:37: Erst mit Delierungen und Abstammungsverfolgung über Mutationen haben sie sichtbar gemacht.

00:25:42: Das ist ein Argument dafür, bei alten Fragen neue Messebenen aufzumachen statt die Alten immer feiner zu machen.

00:25:51: Und zum anderen, altern ist offenbar nicht der langsame gleichmäßige Verfall wie wir uns das vorgestellt haben.

00:26:01: Es gibt Kipppunkte!

00:26:03: Das passt zudem als proteomische Organuhren heute zeigen.

00:26:08: Und ein Kipppunkt hat gegenüber einer schiefen Ebene einen scheinen Vorteil.

00:26:14: Er hat einen Psy-Punkt und was ein Psy Punkt hat, kann man vielleicht auch verschieben.

00:26:20: Theo das ist ein ganz toller Schlusssatz.

00:26:22: ich danke dir für diese spannenden Einblicke.

00:26:25: wir werden für unsere interessierten Zuhörerinnen die beiden Original arbeiten in Science & Nature als Verweise in den Show Notes aufnehmen.

00:26:36: Ich möchte mich an dieser Stelle verabschieden von allen Kollegen und Kollegen, von allen Zuhörern und Zuhören.

00:26:42: Bleiben Sie diesen Podcast gewogen!

00:26:43: Und noch einmal ein Dankeschön an dich lieber Theo für diese wirklich spannenden Einblicke.

00:26:48: Schönen

00:26:48: Dank und auf Wiedersehen!